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国家食品药品监督管理局


药品非临床研究质量管理规范（试行）

《药品非临床研究质量管理规范》（试行）于一九九九年九月十七日经局务会审议通过，现予发布。本规范自一九九九年十一月一日起施行。

第一章 总则
第一条 为提高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，保障人民用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》，制定本规范。
第二条 本规范适用于为申请药品注册而进行的非临床研究。从事非临床研究的机构必须遵循本规范。
第三条 本规范所用术语定义如下：
（一）非临床研究：系指为评价药品安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、致突变试验、致癌试验、各种刺激性试验、依赖性试验及与评价药品安全性有关的其它毒性试验。
（二）非临床研究机构：系指从事药品非临床研究的单位，包括安全性研究中心、安全性研究所、安全性研究室或研究组等。
（三）实验系统：系指用于毒性试验的动物、植物、微生物和细胞等。
（四）质量保证部门：系指非临床研究机构内负责保证本机构的各项工作符合本规范要求的部门。
（五）专题负责人：系指负责组织实施某项研究工作的人员。
（六）供试品：系指进行非临床研究的药品或拟开发为药品的物质。
（七）对照品：系指非临床研究中用于与供试品建立比较基础的药品及其它产品。
（八）原始资料：系指记载研究工作的原始观察记录和有关文书材料，包括工作记录、笔记本、各种照片、缩微胶片、缩微复制品、计算机打印资料、磁性载体、自动化仪器记录材料等。
（九）标本：系指采自实验系统用于分析观察和测定的任何材料。
（十）委托单位：系指委托非临床研究机构对其研究开发的药品进行非临床研究的单位。
（十一）批号：系指用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批供试品或对照品的历史。

第二章 组织机构和工作人员
第四条 非临床研究机构应根据本规范建立完善的组织管理体系，并配备机构负责人、质量保证部门负责人和相应的工作人员，按照相应的职责进行管理。
第五条 非临床研究机构的工作人员，应符合下列条件：
（一）具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历，经过专业培训，具备完成所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力；
（二）熟悉本规范的基本内容，严格履行各自职责，熟练掌握并严格执行与所承担工作有关的标准操作规程；
（三）研究人员应及时、准确和清楚地进行实验观察记录，对实验中发生的可能影响实验结果的任何情况应及时向专题负责人书面报告；
（四）研究人员应根据工作岗位的需要着装，遵守个人卫生和健康预防规定，确保供试品、对照品和实验系统不受污染；
（五）研究人员应定期进行体检，患有影响研究结果可靠性的疾病者，不得参加研究工作。
第六条 非临床研究机构负责人应具备医学或药学或其它相关专业本科以上学历及相应的业务素质和工作能力。其职责为：
（一）全面负责和实施对非临床研究机构的建设和组织管理；
（二）建立和保存反映工作人员学历、专业培训及专业工作经历的档案材料；
（三）确保具备符合本规范要求的各种设施、设备和实验条件；
（四）确保有足够数量的合格人员，职责明确，能按本规范的要求开展工作；
（五）聘任质量保证部门的负责人，并确保其行使本规范规定的职责；
（六）制定主计划表；掌握各项研究工作的进展；
（七）组织制定和修改标准操作规程，并促使工作人员掌握与各自工作有关的标准操作规程；
（八）每项研究工作开始前，聘任专题负责人；有必要更换时，应记录更换的原因和时间；
（九）审查批准实验方案和总结报告；
（十）及时处理质量保证部门的报告，详细记录采取的措施；
（十一）确保供试品、对照品的质量和稳定性符合要求；
（十二）与协作或委托单位签订书面合同。
第七条 非临床研究机构应设立独立的质量保证部门，其人员的数量根据非临床研究机构的规模而定。目的是确保非临床研究机构的设施、设备及实验的运行管理符合本规范的要求。质量保证部门的职责为：
（一）保存非临床研究机构的主计划表、实验方案和总结报告的副本；
（二）根据本规范的要求，审核实验方案、实验记录和总结报告；
（三）对每项研究实验检查和监督，并根据其内容和持续时间制定审查和检查计划。详细记录检查的内容、存在的问题、采取的措施等，并在记录上签名，保存备查；
（四）定期检查动物饲养设施、实验仪器和档案管理；
（五）及时向机构负责人和专题负责人报告检查发现的问题，提出解决问题的建议，并写出检查报告；
（六）参与标准操作规程的制定，保存标准操作规程的副本。
第八条 每项研究工作必须聘任专题负责人。其职责为：
（一）全面负责该项研究工作的运行管理；
（二）制定实验方案，提出修订或补充相应的标准操作规程的建议，分析研究结果，撰写总结报告；
（三）严格执行实验方案的规定，若有修改，应经本机构负责人批准；
（四）确保参与该项研究的工作人员明确所承担的工作，并掌握相应的标准操作规程；
（五）掌握研究工作的进展；检查各种实验记录，确保其及时、直接、准确和清楚；
（六）详细记录实验中出现的意外情况和采取的补救措施；
（七）实验结束后，将实验方案、原始资料、应保存的标本、各种有关记录文件和总结报告等，送资料档案室保存；
（八）确保研究工作各环节符合本规范的要求。

第三章 实验设施
第九条 非临床研究机构应根据本规范的要求和所从事的研究项目，建立相应的实验设施。
各种实验设施应保持清洁卫生。各类设施应布局合理，防止交叉污染，并根据不同设施的需要调控环境条件。
第十条 非临床研究机构应具备设计合理、配置适当的动物饲养设施，并能根据需要调控温度、湿度、空气洁净度、通风和照明等环境条件。动物饲养设施主要包括以下几方面：
（一）不同种属动物或不同实验系统的饲养和管理设施；
（二）动物的检疫和患病动物的隔离治疗设施；
（三）收集和处置试验废弃物的设施；
（四）清洗消毒设施；
（五）供试品和对照品含有挥发性、放射性和生物危害性等物质时，应设置相应的饲养和管理设施。
第十一条 非临床研究机构应具备饲料、垫料、笼具及其它动物用品的存放设施。各类设施的配置应合理，防止与实验系统相互污染。易腐败变质的动物用品应有适当的保管措施。
第十二条 非临床研究机构应具有供试品和对照品的处置设施：
（一）接收和贮藏供试品和对照品的设施；
（二）供试品和对照品的配制和贮存设施。
第十三条 非临床研究机构应根据工作需要设立相应的实验室；使用有生物危害性的动物、微生物等材料的，应设立专门实验室。
第十四条 非临床研究机构应具备保管实验方案、各类标本、原始记录、总结报告及有关文件档案的设施。
第十五条 非临床研究机构应根据工作需要配备相应的环境调控和管理设施。

第四章 仪器设备和实验材料
第十六条 非临床研究机构应根据研究工作的需要配备相应的仪器设备，其放置地点应合理，并有专人负责保管，定期进行检查、清洁保养、测试和校正，确保仪器设备的性能稳定可靠。
放置仪器设备的实验室，应备有该仪器设备保养、校正及使用方法的标准操作规程。对仪器设备的使用、检查、测试、校正及故障修理，应详细记录日期、有关情况及操作人员的姓名等。
第十七条 非临床研究机构供试品和对照品的管理应符合下列要求：
（一）实验用的供试品和对照品，应有专人保管，有完善的接收、登记和分发的手续，正确记录批号、稳定性、含量或浓度、纯度和其它化学特征。对照品为市售商品时，可用其标签或其它标示内容代替有关实验测定；
（二）供试品和对照品的贮存保管条件应适当。贮存的容器应贴有标签，标明品名、缩写名、代号、批号、有效期和贮存条件；
（三）供试品和对照品在分发过程中应避免污染或变质。分发的供试品和对照品应及时贴上准确的标签，并按批号记录分发、归还的日期和重量；
（四）需要将供试品和对照品与介质混合时，应在给药前测定其混合的均匀性，必要时还应定期测定混合物中供试品和对照品的浓度和稳定性。混合物中任一组分有失效期的，应在容器标签上载明，两种以上组分均有失效日期的，以最早的失效日期为准。
第十八条 实验室的试剂和溶液等均应贴有标签，标明品名、浓度、贮存条件、配制日期及有效期等。试验中不得使用变质或过期的试剂和溶液。
第十九条 非临床研究机构应根据国家关于实验动物的有关规定，选用合格的实验动物和饲料，对实验动物进行饲养和管理。
动物饲养室内使用的清洁剂、消毒剂及杀虫剂等，不得影响实验结果，并应详细记录其名称、浓度、使用方法及使用的时间等。
动物的饲料和饮水应定期检验，确保其符合营养标准以及影响实验结果的污染因素低于规定的限度，检验结果应作为原始资料保存。

第五章 标准操作规程
第二十条 非临床研究机构必须制定与实验工作相适应的标准操作规程以及编辑和管理标准操作规程的规范。需要制定标准操作规程的工作应包括如下方面：
（一）供试品和对照品的接收、标识、保存、处理、配制、领用及取样分析；
（二）动物房和实验室的准备及环境因素的调控；
（三）实验设施和仪器设备的维护、保养、校正、使用和管理；
（四）计算机系统的操作和管理；
（五）实验动物的运输、检疫、编号及饲养管理；
（六）实验动物的观察记录及实验操作；
（七）各种实验样品的采集、各种指标的检查和测定等操作技术；
（八）濒死或已死亡动物的检查处理；
（九）动物的尸检以及组织病理学检查；
（十）实验标本的采集、编号和检验；
（十一）各种实验数据的处理；
（十二）工作人员的健康检查制度；
（十三）标准操作规程的编辑和管理；
（十四）非临床研究机构认为需要制定标准操作规程的其它工作。
第二十一条 标准操作规程应经质量保证部门签字确认和机构负责人批准方能有效。失效的标准操作规程除一份存档之外均应及时销毁。
标准操作规程的制定、修改、生效日期及分发、销毁情况应记入档案，妥善保存。
标准操作规程的存放应方便使用。研究过程中任何偏离标准操作规程的操作，都应经专题负责人批准，并在原始资料中加以记录。标准操作规程的重大改动，应经质量保证部门确认，机构负责人书面批准。

第六章 研究工作的实施
第二十二条 非临床研究机构应确定每项研究的专题名称或代号，并在有关文书资料及实验记录中统一使用该名称或代号。
实验中所采集的各种标本应标明专题名称或其代号、动物编号和收集日期。
第二十三条 专题负责人应制定书面的实验方案，签名盖章后交质量保证部门审查，报机构负责人批准后方可执行，批准日期作为实验的起始日期。接受他人委托的研究，实验方案应经委托单位审查认可。
第二十四条 实验方案的主要内容如下：
（一）研究专题的名称或代号及研究目的；
（二）非临床研究机构和委托单位的名称及地址；
（三）专题负责人和参加实验的工作人员姓名；
（四）供试品和对照品的名称、缩写名、代号、批号、有关理化性质及生物特性；
（五）实验系统及选择理由；
（六）实验动物的种、系、数量、年龄、性别、体重范围、来源和等级；
（七）实验动物的识别方法；
（八）实验动物饲养管理的环境条件；
（九）饲料名称或代号；
（十）实验用的溶媒、乳化剂及其它介质；
（十一）供试品和对照品的给药途径、方法、剂量、频率和用药期限及选择的理由；
（十二）所用毒性研究指导原则的文件名称；
（十三）各种指标的检测频率和方法；
（十四）数据统计处理方法；
（十五）实验资料的保存地点。
第二十五条 研究过程中需要修改实验方案时，应经质量保证部门审查，机构负责人批准。变更的内容、理由及日期，应记入档案，并与原实验方案一起保存。
第二十六条 专题负责人全面负责研究专题的运行管理。参加实验的工作人员，应严格按照相应的标准操作规程执行实验方案，发现异常现象时应及时向专题负责人报告。
第二十七条 所有数据的记录应做到及时、直接、准确、清楚和不易消除，并应注明记录日期，记录者签名。记录的数据需要修改时，应保持原记录清楚可认，并注明修改的理由及修改日期，修改者签名。
第二十八条 动物出现非供试品引起的疾病或出现干扰研究目的的异常情况时，应立即隔离。需要用药物治疗时，应经专题负责人批准，并详细记录治疗的理由、批准手续、检查情况、药物处方、治疗日期和结果等。治疗措施不得干扰研究。
第二十九条 研究工作结束后，专题负责人应及时写出总结报告，签名盖章后交质量保证部门负责人审查和签署意见，机构负责人批准。批准日期作为实验结束日期。
第三十条 总结报告主要内容如下：
（一）研究专题的名称或代号及研究目的；
（二）非临床研究机构和委托单位的名称和地址；
（三）研究起止日期；
（四）供试品和对照品的名称、缩写名、代号、批号、稳定性、含量、浓度、纯度、组分及其它特性；
（五）实验动物的种、系、数量、年龄、性别、体重范围、来源、动物合格证号及发证单位、接收日期和饲养条件；
（六）供试品和对照品的给药途径、剂量、方法、频率和给药期限；
（七）供试品和对照品的剂量设计依据；
（八）影响研究可靠性和造成研究工作偏离实验方案的异常情况；
（九）各种指标检测的频率和方法；
（十）专题负责人和所有参加工作的人员姓名和承担的工作；
（十一）分析数据所用的统计方法；
（十二）实验结果和结论；
（十三）原始资料和标本的贮存处。
第三十一条 总结报告经机构负责人签字后，需要修改或补充时，有关人员应详细说明修改或补充的内容、理由和日期，经专题负责人认可，并经质量保证部门负责人审查和机构负责人批准。

第七章 资料档案
第三十二条 研究工作结束后，专题负责人应将实验方案、标本、原始资料、文字记录和总结报告的原件、与实验有关的各种书面文件、质量保证部门的检查报告等按标准操作规程的要求整理交资料档案室，并按标准操作规程的要求编号归档。
研究项目被取消或中止时，专题负责人应书面说明取消或中止原因，并将上述实验资料整理归档。
第三十三条 资料档案室应有专人负责，并按标准操作规程的要求进行管理。
实验方案、标本、原始资料、文字记录、总结报告以及其它资料的保存期，应在药品上市后至少五年。
质量容易变化的湿标本，如组织器官、电镜标本、血液涂片及生殖毒性试验标本等的保存期，应以能够进行质量评价为时限。

第八章 监督检查和资格认证
第三十四条 国家药品监督管理局负责组织实施对非临床研究机构的监督、检查和资格认证。
第三十五条 凡为在中华人民共和国申请药品注册而进行非临床研究的单位，都是监督、检查和资格认证的对象。

第九章 附则
第三十六条 本规范由国家药品监督管理局解释。
第三十七条 本规范自一九九九年十一月一日起试行。



海南省人大常委会


海南经济特区换地权益书管理办法
海南省人民代表大会常务委员会


《海南经济特区换地权益书管理办法》已由海南省第二届人民代表大会常务委员会第十次会议于1999年11月26日通过，现予公布，自公布之日起施行。


第一条 为处置积压房地产，加强土地宏观管理，保护土地使用者合法权益，根据国家有关规定，结合本经济特区实际，制定本办法。
第二条 换地权益书是政府收回土地使用权时，核发给土地权益人的法律凭证。依法核发后的换地权益书不与原批准的用地相联系。
换地权益书持有者可以该凭证从政府换回与换地权益书面值等价的土地权益。
第三条 以换地权益书收回本经济特区内依法不能无偿收回使用权的闲置土地，适用本办法。
第四条 换地权益书发放、流转和收回，实行记名登记制度。
第五条 换地权益书经省人民政府核准后，由市、县、自治县人民政府签发。
第六条 市、县、自治县人民政府土地行政主管部门负责本行政区域内换地权益书签发、流转、收回等具体工作。
省人民政府土地行政主管部门负责换地权益书核准的具体工作和换地权益书的签发、流转、收回、销毁工作的监督检查。
第七条 1998年12月31日前县级以上人民政府批准出让的以及与土地权益人签订用地协议、合同，收取定金、土地出让金涉及的土地，符合下列情形之一的，按照本办法核发换地权益书，收回土地使用权：
（一）依法批准出让，但因政府或者政府部门原因造成闲置的；
（二）市、县、自治县人民政府批准出让的闲置土地；
（三）土地权益人与市、县、自治县人民政府签订用地合同或者协议、交纳定金或者土地出让金、未依法办理用地报批手续但已实质性占用的土地；
（四）土地权益人与市、县、自治县人民政府签订合同或者协议、交纳定金或者土地出让金但未实质性占用的土地；
（五）依法作价抵偿国有金融机构和国有控股金融机构债务的土地；
停建、缓建工程的土地使用权持有者，可以交回用地，申请核发换地权益书。
第八条 依法应当无偿收回土地使用权的土地，不得核发或者变相核发换地权益书。
第九条 换地权益书按照下列程序发放：
（一）土地权益人依据本办法，交回土地使用权，向土地所在地市、县、自治县人民政府书面申请核发换地权益书，并提交有关证明材料。
（二）市、县、自治县人民政府对土地权益人的申请进行审查。对符合本办法规定、应当核发换地权益书的，根据原土地使用权出让合同、用地合同或者协议等情况，明确政府与土地权益人、政府与集体土地所有权人、土地权益人与土地所有权人的权益关系，拟定应当收回土地使用权
的面积和拟核发换地权益书的权益数量。
（三）市、县、自治县人民政府制定收回土地使用权及核发换地权益书方案，报省人民政府审批。
（四）根据省人民政府的批准文件，市、县、自治县人民政府向土地权益人签发换地权益书，收回土地使用权。
（五）市、县、自治县人民政府土地行政主管部门办理换地权益书登记和收回土地使用权登记造册，并报省人民政府土地行政主管部门备案。
第十条 依法批准出让的土地，因政府或者政府部门原因闲置的，根据土地权益人已缴交土地出让金数额和土地出让合同约定的价格确定土地面积，按照评估确认的土地现值核定土地权益数量，核发换地权益书，依法收回土地使用权。
第十一条 市、县、自治县人民政府批准出让的闲置土地，根据土地权益人已缴交土地出让金数额和土地出让合同约定的价格确定土地面积，按照评估确认的土地现值核定土地权益数量，核发换地权益书，并依法办理用地手续，收回土地使用权。
第十二条 土地权益人与市、县、自治县人民政府或者政府土地行政主管部门签订用地合同、协议，交纳定金、土地出让金，实质性占用的土地，根据土地权益人已缴交定金、土地出让金数额和用地合同、协议约定的价格确定土地面积，按照评估确认的土地现值核定土地权益数量，核
发换地权益书，并依法办理用地手续，收回土地使用权。
第十三条 土地权益人与市、县、自治县人民政府或者政府土地行政主管部门签订用地合同、协议，交纳定金、土地出让金，未实质性占用的土地，按照已缴交的定金、土地出让金数额，核发换地权益书。
第十四条 停建、缓建工程的土地权益人交回的用地，区分不同情况，分别按照本办法第十条、第十一条和第十二条的规定办理报批手续后，核发换地权益书，收回土地使用权。
第十五条 土地使用权发生流转的，换地权益书核发给最终土地权益人。
第十六条 核发换地权益书，必须对拟收回的土地价格进行评估。土地价格评估应当根据省人民政府批准公示的基准地价和评估宗地条件，依照土地估价规程和国家、本省有关规定进行。
土地权益人对土地价格评估结果有异议，可以向市、县、自治县房地产估价鉴定委员会申请鉴定；对市、县、自治县房地产估价鉴定委员会鉴定结论仍有异议的，可以向省土地估价鉴定委员会申请核定，由省人民政府最终裁决。
省土地行政主管部门在受理核准换地权益书工作中，认为市、县、自治县土地使用权评估结果显失公平的，责成其纠正，必要时可以委托省土地估价鉴定委员会重新核定，报省人民政府批准。
土地估价机构和估价人员应当依照国家和省有关规定进行评估，不得弄虚作假。
土地评估办法由省人民政府制定。
第十七条 换地权益书可以在本经济特区内依法转让、赠与、继承、偿还债务等方式流转，也可以依法抵押。
换地权益书可以整体流转，也可以分割流转。
换地权益书流转或者抵押的，应当根据有关规定，在流转或者抵押后15日内办理变更登记，并在办理变更登记后15日内报省土地行政主管部门备案。未按照规定办理变更登记和备案的，其流转或者抵押无效。
省人民政府应当根据国家法律及有关规定，制定换地权益书流转办法，并遵循下列原则：
（一）维护土地使用权人与土地所有权人的合法权益；
（二）有利于闲置土地资源的合理利用；
（三）项目符合土地所在地的产业政策，用地符合土地所在地土地利用总体规划和城市规划。
第十八条 市、县、自治县人民政府在换地权益书未全部收回前出让土地使用权，必须按照本办法规定收回换地权益书。
第十九条 以换地权益书收回使用权的土地，由市、县、自治县人民政府严格依照土地管理法律、法规安排使用。
第二十条 在换地权益书未全部收回前，出让以换地权益书收回的土地时，土地使用权受让人须以换地权益书支付土地出让金的70％，以货币支付土地出让金的30％；新增建设用地出让时，土地使用权受让人须以货币形式支付土地征用费用，须以换地权益书支付土地有偿使用费的
70％，以货币支付土地有偿使用费的30％。
第二十一条 收回的换地权益书经市、县、自治县土地行政主管部门办理注销登记，报省人民政府审核后，由市、县、自治县人民政府组织销毁。
第二十二条 土地估价机构和估价人员在土地评估工作中弄虚作假的，由县级以上人民政府土地行政主管部门没收违法所得，处违法所得1倍以上5倍以下的罚款，取消其土地评估机构资格，并建议资格确认机关取消估价人员的土地估价师资格；构成犯罪的，依法追究刑事责任。
第二十三条 国家工作人员在换地权益书的核准、签发、流转、收回等管理工作中玩忽职守，滥用职权，徇私舞弊的，由监察机关给予行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。
第二十四条 伪造、变造、涂改换地权益书的，由县级以上人民政府土地行政主管部门处1000元以上30000元以下的罚款；构成犯罪的，依法追究刑事责任。
第二十五条 本办法由省人民政府组织实施，具体应用问题由省人民政府负责解释。
第二十六条 本办法自公布之日起施行。



1999年12月10日